В более плотной среде Т-клетки меняют свою форму, замедляют движение, активируют механизмы восстановления ДНК и запускают программу, характерную для клеток долговременной иммунной памяти. Эти результаты были опубликованы в журнале Nature Immunology.
Справка «Известий»
Это открытие уточняет традиционное понимание работы иммунной системы. Ранее считалось, что судьба Т-клеток после инфекции в основном определяется химическими сигналами, такими как антигены и цитокины. Новое исследование показывает, что физические условия окружающей среды также могут влиять на состояние иммунных клеток и их долговечность в организме.
Речь идет не о «осязании» в привычном смысле, а о механочувствительности — способности клеток воспринимать давление, жесткость и сопротивление среды, а затем преобразовывать эти физические воздействия в биологическую реакцию.
Как формируется иммунная память
После заражения часть CD8+ Т-клеток уничтожает пораженные клетки и помогает организму справиться с инфекцией. Большинство из них исчезает, однако некоторые превращаются в клетки памяти.
Информация в статье носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Перед применением рекомендаций обратитесь к специалисту.
Тканевые резидентные Т-клетки памяти остаются в коже, легких, кишечнике и других органах, в отличие от клеток, которые циркулируют по крови и лимфатической системе. Если патоген возвращается, эти клетки могут быстро распознать угрозу и инициировать местный иммунный ответ.
Ранее формирование таких клеток связывали в основном с биохимическими сигналами. Однако исследователи предположили, что также важен путь, который Т-клетки проходят через ткани, которые различаются по плотности и структуре. Это требует от клеток не только распознавания молекулярных сигналов, но и физического перемещения через внеклеточный матрикс.
Ведущий автор исследования, профессор Джудит Мандл из Университета Макгилла, отметила, что Т-клетки могут «чувствовать» окружающую среду и адаптироваться к ней. Физическая среда становится активным фактором, влияющим на поведение иммунных клеток.
Как ученые проверили «чувство осязания»
Исследователи работали с активированными CD8+ Т-клетками мышей и людей, помещая их в трехмерные коллагеновые гели с различной жесткостью. Один тип матрицы был мягким, другой — в три раза более жестким.
Ученые стремились сохранить остальные характеристики среды неизменными, чтобы проверить, действительно ли наблюдаемые реакции вызваны механической нагрузкой, а не различиями в химическом составе.
Т-клетки в жестком коллагене замедляли движение, увеличивались в размере и становились более округлыми. Изменялись также размеры и форма их ядер. Через сутки эти отличия стали более выраженными, чем через восемь часов, что указывает на усиливающуюся реакцию по мере пребывания клеток в плотной среде.
Кроме того, увеличивалась выработка белков ламинов A и C, формирующих каркас вокруг клеточного ядра. У большинства лейкоцитов содержание этих белков невелико, поскольку мягкая оболочка помогает им проходить через узкие промежутки между тканями. Однако при повышенной нагрузке Т-клеткам, вероятно, требуется укрепление оболочки ядра для защиты генетического материала.
Подобные реакции наблюдали как у мышиных, так и у человеческих CD8+ Т-клеток. В экспериментах использовалась кровь здоровых добровольцев в возрасте от 29 до 38 лет. Число доноров варьировало от пяти до 11 человек в зависимости от анализа.
Что происходило с ДНК клеток
Передвижение через плотную среду было связано с изменениями не только формы Т-клеток. Исследователи обнаружили признаки повреждения ДНК и активации механизмов ее восстановления.
Доля клеток с высоким уровнем маркера двуцепочечных разрывов ДНК в жестком геле была в 3,1 раза выше, чем в мягком. Активность белка, отвечающего за восстановление генетического материала, возросла в 1,6 раза.
Клетки временно замедляли деление: в жесткой среде 53% Т-клеток находились в первой фазе клеточного цикла, в то время как в мягкой — 27%. Общее количество клеток в плотном коллагене оказалось примерно вдвое меньше, но снижения их жизнеспособности не наблюдалось. Механическая нагрузка не только затрудняла движение, но и заставляла Т-клетки перераспределять ресурсы: замедлять размножение, укреплять ядро и восстанавливать поврежденную ДНК.
Как жесткость среды изменила работу генов
Наиболее значительные различия были обнаружены при анализе активности генов. Между Т-клетками из мягких и жестких гелей выявили более 9,1 тыс. генов с различным уровнем экспрессии. Уровень активности 3,6 тыс. из них в плотной среде увеличился более чем вдвое.
Изменения касались генов, связанных с движением, перестройкой клеточного скелета, взаимодействием клеток, восстановлением ДНК и передачей механических сигналов. В результате активировалась программа, напоминающая состояние тканевых резидентных Т-клеток памяти. Из 55 выявленных генов, характерных для таких клеток, 42 реагировали на изменения жесткости среды.
В частности, в жестком коллагене снижалась активность генов, способствующих возвращению Т-клеток в кровоток и лимфоидные органы. В то же время увеличивалась активность генов, связанных с закреплением клеток в тканях и превращением их в местную иммунную «охрану».
Механическая нагрузка также влияла на регуляторные белки Runx3, Hic1 и KLF2. Первые два участвуют в формировании тканевых клеток памяти, а снижение активности KLF2 способствует удержанию Т-клеток в органах, а не возвращению в кровообращение. Аналогичное повышение активности RUNX3 было зафиксировано в человеческих CD8+ Т-клетках.
Клетки запомнили механическое воздействие
Некоторые изменения сохранялись даже после того, как клетки извлекали из жесткого коллагена и помещали на сутки в обычную жидкую среду. Это указывает на возможность своеобразной механической памяти, хотя ее продолжительность и обратимость еще предстоит выяснить.
В другом эксперименте Т-клетки, обработанные в мягком или жестком геле, вводили животным. Через семь дней клетки, находившиеся в плотной среде, почти вдвое чаще проявляли признаки тканевых резидентных клеток памяти.
Кроме того, исследователи сравнили механические свойства различных органов мышей. Печень, легкие, почки и слюнные железы оказались примерно в 10 раз жестче лимфатических узлов и селезенки. После вирусной инфекции жесткость селезенки на пике иммунного ответа увеличивалась примерно в шесть раз. Авторы предположили, что механические изменения лимфоидных органов во время заболевания могут подготавливать Т-клетки к переходу в более плотные ткани.
Почему открытие может быть важно для лечения рака
Механочувствительность Т-клеток имеет значение для онкологии. Многие солидные опухоли окружены плотным внеклеточным матриксом, который затрудняет проникновение иммунных клеток. Даже если Т-клетка распознает опухоль, ей необходимо добраться до злокачественных клеток и сохранять способность двигаться в жесткой среде.
Понимание того, как Т-клетки адаптируются к такой нагрузке, может помочь в разработке иммунотерапии. Например, исследователи смогут подготовить клетки к плотной опухолевой среде или изменить механизмы, отвечающие за их движение, выживание и закрепление в тканях.
В 2026 году другая группа ученых показала в Nature Communications, что внеклеточный матрикс при тройном негативном раке молочной железы может ограничивать проникновение Т-клеток и поддерживать иммунное подавление. Изменение определенных углеводных соединений на белках матрикса улучшало доступ Т-клеток к опухолевой ткани и снижало признаки их истощения. Эти исследования показывают, что опухолевое окружение следует рассматривать не только как физическую оболочку, но и как полноценного участника иммунных процессов.
Однако новое исследование не предлагает готового метода лечения. Основные эксперименты проводились на клетках мышей, в искусственных коллагеновых матрицах и на животных. На человеческих клетках вне организма подтвердили лишь часть выявленных реакций.
Что еще предстоит выяснить
Остался неразрешенным вопрос о механизме, позволяющем Т-клетке измерять жесткость среды. Авторы проверили несколько известных путей механочувствительности, включая белки YAP и TAZ, интегрины, фосфолипазу cPLA2, миозин II и ламины A и C. Однако ни один из них не оказался главной мишенью программы тканевой памяти.
Ученым также необходимо выяснить, как долго сохраняется механически сформированное состояние и можно ли им безопасно управлять. Укрепление тканевой иммунной памяти может быть полезно при инфекциях и раке, но эти же клетки могут способствовать хроническому воспалению, аллергическим реакциям, отторжению трансплантата и некоторым аутоиммунным заболеваниям.
Таким образом, потенциальная терапия может развиваться в двух противоположных направлениях: усиливать закрепление Т-клеток в опухолях и очагах инфекции или препятствовать их длительному сохранению в здоровых тканях, которые они ошибочно атакуют.
В настоящее время исследование вносит изменения в фундаментальное понимание иммунитета, показывая, что судьба Т-клеток определяется не только химическими сигналами. Физический мир, через который клеткам нужно перемещаться, также может играть важную роль в формировании долговременной защиты.
Фото: hi-tech.mail.ru
Материалы проходят проверку с учетом современных клинических рекомендаций, научных данных и практического опыта врачей. Основная задача Медколлегии — обеспечить достоверность, актуальность и понятность медицинской информации для пользователей.