Бактериофаги: интересные факты о самых маленьких в мире паразитах

Бактериофаги, или вирусы, поражающие бактерий – существа, которым на школьных уроках биологии уделяют меньше всего внимания. Многие люди не слышали о фагах вообще, а некоторые знают, что из них делают препараты для борьбы с бактериальными инфекциями. На самом деле эти крохи таят много загадок, и они интересны не только для ученых. В этой статье мы собрали десять фактов о бактериофагах, которые могут вас удивить.

Самые многочисленные существа на нашей планете

Какие живые существа – самые распространенные на Земле? Многие скажут, что насекомые, и будут неправы. Многие вспомнят про бактерий, и этот ответ будет правильным, если речь о живых существах. Ученые пока не решили, считать ли вирусы и фаги абсолютно живыми, но именно они на нашей планете в большинстве среди всех биологических объектов.

По подсчетам ученых, бактерий на нашей планете примерно 5х1030 – больше, чем звезд на небе. А фагов больше еще в десять раз. Они повсюду, где есть их жертвы: в воздухе, в почве, в воде и даже в организмах многоклеточных животных. Почему же тогда бактериофаги еще не уничтожили всех бактерий? Во-первых, фаги отличаются от других хищников тем, что не умеют бегать за жертвами. Им остается лишь ждать, когда они случайно коснутся бактериальной клетки – и тут уж не упускают своего шанса. Во-вторых, в ходе эволюции бактерии обзавелись многими способами защиты. Они находятся с вирусами в постоянной «гонке вооружений».

У каждого человека есть свои бактериофаги

Все знают, что у человека есть микрофлора – об этом старательно рассказывают не только научпоп-источники, но и производители пробиотиков. Но мало кому известно, что в нашем теле обитает столь же многочисленное вирусное сообщество – виром. И многие из этих вирусов – бактериофаги. Исследовать их сложно, потому что под микроскопом вирусы не видны, а обнаружить получается только их ДНК. Часть этого генетического материала – остатки уже разрушенных вирусов. Поэтому чаще всего ученые используют обобщенный термин «вирусоподобные частицы», и их количество в разных органах человека впечатляет:

• в кишечнике – 109 на каждый грамм кала;
• в ротовой полости – 108 на каждый мл слюны и 107 на каждый мг зубного налета;
• мочеполовая система – 107 на каждый мл мочи.

В организме бактериофаги занимаются тем же, чем и везде – охотятся на бактерии. Но они влияют и на человека, например, помогают уменьшить воспаление, улучшают работу иммунной системы. Влияние бактериофагов-сожителей на наше здоровье пока еще изучено очень слабо, возможно, в этой сфере нас еще ждет немало открытий.

Проникают в святая святых организма

Даже укромные уголки человеческого организма, которые, казалось бы, должны быть абсолютно стерильны, тоже проникают фаги. Например, они обнаруживаются в крови. Считается, что в кровоток они попадают из кишечника и других органов разными путями: через банальные повреждения слизистой оболочки и с помощью более сложных механизмов. В 2017 году ученые из Америки и Австралии обнаружили, что бактериофаги проникают в кровоток из кишечника путем направленного трансцитоза. На верхней, обращенной в сторону просвета органа, стороне клетки слизистой оболочки образуется углубление, и в него попадает бактериофаг. Затем он оказывается, как бы в пузырьке внутри клетки, добирается до ее нижней части, и там пузырек сливается с клеточной мембраной, а вирус оказывается снаружи. Ученые подсчитали, что таким путем из пищеварительной системы в кровь ежедневно должен попадать 31 миллиард фаговых частиц. Многие из них добираются до лимфатических узлов и взаимодействуют с иммунными клетками. Считается, что это приносит пользу иммунной системе.

Схема трансцитоза фагов через клетку кишечника © www.ncbi.nlm.nih.gov

Бактериофаги обнаруживаются даже в спинномозговой жидкости, которая омывает головной и спинной мозг. Как они сюда попадают и что тут делают – пока большая загадка.

Два жизненных цикла фага

Не все фаги сразу уничтожают своих жертв. У этих «роботов-хищников» выделяют два основных жизненных цикла:

• Литический цикл приводит к разрушению бактерии, и он характерен для вирулентных фагов. Такой бактериофаг, встретившись с подходящей бактерией, прикрепляется к ней, вводит внутрь свою ДНК, та встраивается в бактериальную хромосому и превращает микроорганизм в фабрику по производству новых фагов. Сначала синтезируется много копий фаговой ДНК, потом синтезируются белки для сбора новых вирусных частиц. При этом все остальные жизненные функции бактерии подавляются. В конечном счете новые фаги буквально разрывают бактериальную клетку изнутри, выходят наружу и отправляются на поиски новых жертв.
• Лизогенный цикл характерен для умеренных фагов, и он устроен хитрее по сравнению с литическим. Фаг так же встраивает свою ДНК (она называется профагом) в геном бактерии, но не спешит плодить свои копии. Вместо этого профаг может очень долго пребывать в клетке в неактивном состоянии, а его копии передаются всем потомкам микроорганизма. Но однажды ситуация может измениться – спонтанно или под действием каких-нибудь факторов, например, ультрафиолетового излучения. Происходит индукция профага и запускается литический цикл, бактерия погибает.

Литический и лизогенный циклы. В одном случае фаг сразу убивает бактерию, а в другом может долго существовать внутри в виде вставки в ДНК – профага. © library.weschool.com

Существуют и другие типы взаимодействия бактериофагов с микроорганизмами. Они более сложны, и их изучением занимаются профильные специалисты.

Тайные помощники бактерий

Во время лизогенного цикла профаг далеко не всегда просто «спит» в бактериальной клетке. Он может активно работать, как самый обычный ген, и даже наделять хозяина некоторыми полезными свойствами. Например, помогает лучше сопротивляться неблагоприятным условиям окружающей среды, защищаться от иммунной системы в организме человека, вырабатывать токсины. Это явление называется фаговой модификацией.

Именно из-за профагов существуют такие опасные заболевания, как дифтерия и столбняк. Сами по себе бактерии, которые вызывают эти инфекции, практически безобидны для человека. Их мощнейшие токсины закодированы в фаговой ДНК.

Переносчики генов

В последние годы перед врачами остро стоит проблема антибиотикорезистентности. Бактерии становятся всё более устойчивыми к антибактериальным препаратам, и из-за этого лечить инфекции всё сложнее. На бактериофаги в этой ситуации часто смотрят как на спасителей. Но они не всегда нам друзья. Некоторые фаги могут «делиться» с бактериями генами антибиотикорезистентности. Это происходит благодаря так называемой трансдукции.

Трансдукция – не то же самое, что фаговая модификация. В данном случае фаг передает бактерии ген, позаимствованный у ее сородича, и он не связан жестко с профагом. Этот ген как бы приносится в дар, и в дальнейшем уже передается дочерним микроорганизмам без участия фага.

Существуют два вида фаговой трансдукции:

• Общая. Когда фаг разрушает бактерию, внутрь вирусных частиц рандомно и совершенно случайно упаковываются разные кусочки бактериальной ДНК.
• Специфическая – когда профаг вырезается из бактериальной ДНК и случайно захватывает соседние гены.

Общая (1) и специфическая (2) фаговая трансдукция. В первом случае внутрь фаговой частицы попадает рандомный фрагмент бактериальной ДНК. Во втором случае фаг захватывает фрагмент ДНК бактерии, который находится рядом с ним, когда он вырезается. ДНК фага на рисунке красного цвета, а бактерии – черного.

Такая трансдукция очень важна для самих бактерий. Ведь они не могут размножаться половым способом. Если организм не получает новых генов, то у его потомков постепенно накапливаются мутации, и они вырождаются. Фаги становятся одними из поставщиков «новой крови».

Глобальный «фагонет»

Хотя фаги и самые крохотные организмы на нашей планете, за счет своей огромной численности они сильно влияют на многие экосистемы и вообще на всю биосферу. Современные ученые воспринимают вирусы как глобальную сеть передачи генетической информации. Они – движущая сила эволюции бактерий и косвенно всех остальных живых существ. Вот их некоторые глобальные эффекты:

• Передача генов между бактериями.
• Фаги работают как «антимонопольная служба». Активнее всего они уничтожают самые многочисленные популяции бактерий. Поэтому ни один вид микроорганизмов не может стать «монополистом» и вытеснить остальные.
• За счет разрушения бактерий фаги поставляют в мировой океан около трех гигатонн углерода каждый год.
• На крохотных плечах морских фагов держится вся экосистема. Если бы все бактерии доставались в пищу представителям зоопланктона, то вещество и энергия полностью переходили бы на следующий уровень пищевой цепочки. А фаги, разрушая бактерии, возвращают ценные вещества в растворенном виде в воду. Без них океан был бы другим.

Верные помощники ученых

Каждый образованный человек знает, что такое гены, хромосомы, наследственность, мутации. Об этом рассказывают на школьном курсе биологии. Но мало кто задумывается, откуда и как вообще ученые добыли эти знания. Многие фундаментальные основы жизни были открыты именно благодаря бактериофагам. Клетки человека и животных изучать сложно, а вирусы устроены примитивно: небольшая ДНК да белковая оболочка. К счастью, многие молекулярные механизмы едины для всего живого: у человека они работают так же, как у бактерий и фагов.

Вот лишь некоторые прорывные открытия в биологии, которые нам подарили бактериофаги:

• С помощью них ученые поняли, что мутации могут происходить случайно. Во время экспериментов бактериофаги добавляли к культурам микроорганизмов. Применив сложные расчеты, исследователи увидели, что устойчивость к фагам есть у некоторых бактерий изначально – а значит, соответственные изменения в генах возникли случайным образом. Во время копирования ДНК возникли ошибки, и они оказались для бактерий полезными.
• Фаги показали, что наследственная информация хранится именно в ДНК, а не в соединенных с ней белках. Чтобы разобраться в этом, ученые заражали бактерий фагами и анализировали, какая часть фага попадает в клетку. Оказалось, что это именно ДНК.
• В экспериментах на фагах T4 было впервые обнаружено, что каждую аминокислоту кодируют три «буквы» генетического кода в ДНК.
• В 1987 году ученые обнаружили в ДНК бактерий странные вставки в виде коротких повторов. Сначала думали, что это «генетический мусор». Но оказалось, что это защитная система против фагов. С помощью этих вставок бактерия распознаёт фаговую ДНК и «разрезает» ее с помощью специальных ферментов. Так была открыта система под названием CRISPR-Cas. И оказалось, что с помощью нее можно точно и быстро разрезать любые гены в нужных местах. Это стало прорывом в генной инженерии.
• Открытие фаговой трансдукции тоже помогло развитию технологий. Сегодня ученые, благодаря этому механизму, могут с помощью бактериофагов «загрузить» в бактерию нужные гены и заставить ее синтезировать определенные молекулы, например, лекарства.

Не только против бактерий

Бактериофаги используют в современной медицине для борьбы с бактериальными инфекциями, но круг их потенциальных полезных эффектов намного шире. Исследования показывают, что в организме человека фаги могут:

• Усиливать иммунитет и улучшать работу макрофагов – клеток-пожирателей чужеродных частиц.
• Подавлять воспаление.
• Уменьшать продукцию свободных радикалов и предотвращать окислительный стресс.
• Работать как пробиотики за счет регуляции иммунитета в кишечнике.
• Способствовать борьбе организма с онкологическими заболеваниями.
• Активировать противовирусный иммунитет.

Во всех этих направлениях ведется научная работа, и возможно, в будущем показания к применению бактериофагопрепаратов расширятся.

Существа, которые ломают представления о биологии

До сих пор ученые не могут до конца разобраться, откуда взялись бактериофаги. Одни считают, что они существовали еще до бактерий в виде РНК-овых форм жизни, а потом обзавелись ДНК и превратились в паразитов. Другие утверждают, что вирусы – это ДНК, которая «сбежала» из бактерий, обзавелась белковой оболочкой и стала жить собственной жизнью. Третьи допускают, что некоторые бактерии в ходе эволюции деградировали и превратились в вирусы. А четвертые не исключают, что вирусы вообще могли быть первыми существами на Земле, и от них произошла вся жизнь.

Большие сложности возникают и с классификацией бактериофагов. Она меняется практически каждый год. Внешне все вирусы бактерий похожи, а вот их геном – мозаика, собранная из разных модулей. Исследуя геном фагов, очень сложно разобраться, кто кому родственник. Сейчас вообще считается, у фагов нет единого предка. Прародителей, видимо, было несколько, и они возникли независимо друг от друга.

Так выглядела первая классификация фагов – в зависимости от внешнего вида. Теперь она уже безнадежно устарела. На первый план выходит сложная и запутанная генетика. © researchgate.net

Изучение бактериофагов – интересное занятие. Но ученые работают в этом направлении не просто из праздного любопытства. Это уже принесло большую практическую пользу и может сильно помочь в дальнейшем развитии медицины, генной инженерии, других важных сфер.

Бактериофаги, пожиратели бактерий и конец эры антибиотиков

Список литературы и библиографических ссылок:

• bitesizebio.com – Краткая история инструментов редактирования генома CRISPR-Cas9
• sciencedirect.com – Современная биология фагов: от классических моделей к новым открытиям
• nobelprize.org – Marshall Nirenberg, The genetic code
• embryo.asu.edu – Эксперименты Херши-Чейза (1952), Альфред Херши и Марта Чейз
• khanacademy.org – Классические эксперименты: ДНК как генетический материал
• nieuwarchief.nl – Мутации — стихийные или направленные?
• ncbi.nlm.nih.gov – Молекулярная генетика бактериофага: работа Нортона Зиндера
• journals.asm.org – Фаги и эволюция бактериальных патогенов: от геномных перестроек к лизогенной конверсии
• journals.asm.org – Бактериофаговый трансцитоз обеспечивает механизм пересечения слоев эпителиальных клеток
• nature.com – Виром человека: сборка, состав и взаимодействие с хозяином
• sciencing.com – Сколько бактерий живет на Земле?

Медицинский эксперт

Артем Сергеевич Кабанов

Педиатр, детский хирург

Подробнее об авторе →

Специалист в области детской медицины и хирургии. Имеет клинический опыт работы и участие в хирургическом лечении детей. Занимается медицинской публицистикой и подготовкой материалов для ведущих медицинских ресурсов.